VARS2 抑制因子

常见的 VARS2 抑制剂包括但不限于卤夫酮 CAS 55837-20-2、更昔洛韦 CAS 82410-32-0、利巴韦林 CAS 36791-04-5、嘌呤霉素 CAS 53-79-2 和环己亚胺 CAS 66-81-9。

缬氨酰-tRNA 合成酶（VARS2）的化学抑制剂可通过各种作用机制破坏蛋白质合成的基本过程。卤夫酮是一种强效分子，它通过靶向 VARS2 等充电酶来抑制 tRNA 的氨基酰化。通过阻碍这一关键步骤，卤夫酮可有效阻止 VARS2 将缬氨酸连接到相应的 tRNA 上，而 tRNA 是蛋白质合成的关键前体。同样，更昔洛韦在被病毒激酶磷酸化后，会在 VARS2 管理的 tRNA 缬氨酸化过程中被错误地结合，导致蛋白质合成过早终止。这种结合在 VARS2 起着关键作用的途径中起着路障的作用。与更昔洛韦一样，另一种核苷类似物地达诺苷被磷酸化后，也可作为 VARS2 的底物，其随后的掺入会导致生长中的蛋白质链终止，从而抑制 VARS2 在 tRNA 氨基酰化过程中的作用。

此外，利巴韦林也可被掺入 RNA 中，通过抑制缬氨酸-tRNA 的适当结合来影响 VARS2 的活性。这种改变阻碍了 VARS2 在蛋白质合成中的功能。莫匹罗星虽然选择性地靶向细菌异亮氨酰-tRNA 合成酶，但它可以帮助我们了解类似分子如何与缬氨酸竞争 VARS2 的活性位点，从而抑制其活性。模仿氨基酰-tRNA 的嘌呤霉素在加入肽链后可促使翻译提前终止，从而有效抑制 VARS2 介导的蛋白质合成。其他化合物，如环己亚胺、异霉素、氯霉素、四环素、夫西地酸和依美丁，虽然不直接针对 VARS2，但会影响蛋白质合成，从而降低对 VARS2 酶活性的功能需求。环己亚胺会阻止肽的伸长，异霉素会干扰肽键的形成，氯霉素和四环素会与细菌核糖体结合，这些都会导致对缬氨酰-tRNA 的需求减少。夫西地酸（Fusidic acid）和依美汀（emetine）分别通过阻滞伸长因子 G 和抑制核糖体转运，也有助于降低对 VARS2 的 tRNA 戊基化活性的需求，因为整个蛋白质合成速度会减慢。