HCN3激活剂

常见的 HCN3 激活剂包括但不限于佛司可林 CAS 66575-29-9、米力农 CAS 78415-72-2、西洛斯他胺（OPC 3689）CAS 68550-75-4、IBMX CAS 28822-58-4 和 ZD 7288 CAS 133059-99-1。

HCN3 激活剂包括多种主要通过调节细胞内环核苷酸水平来增强 HCN3 通道功能活性的化合物。福斯可林通过直接刺激腺苷酸环化酶，提高 cAMP 水平，进而激活 PKA；PKA 的磷酸化增加了 HCN3 的开放概率，从而增强了其起搏电流。同样，米力农和西洛他胺通过抑制磷酸二酯酶 3 阻止 cAMP 降解，导致 PKA 介导的磷酸化和 HCN3 活性增加。另一种磷酸二酯酶抑制剂 IBMX 可非选择性地提高 cAMP 水平，从而达到同样的目的。相反，ZD7288 虽然是一种典型的抑制剂，但在一定剂量下可将 HCN3 稳定在开放状态，从而增强其电流。尼可地尔作为一氧化氮供体，可能会通过 cGMP-cAMP 途径的相互作用间接影响 HCN3 的活性。二丁酰-cAMP 是一种稳定的 cAMP 类似物，可绕过腺苷酸环化酶激活的需要，直接激活 PKA 并增强 HCN3 的活性。

长春西汀、西地那非、SKF-94120、罗利普兰和阿那格雷都能促进环核苷酸水平的提高，只是机制不同。长春西汀会抑制磷酸二酯酶 1，而西地那非则会抑制磷酸二酯酶 5，两者都会导致 cAMP 和 cGMP 的积累；这种积累会通过 PKA 磷酸化间接增强 HCN3 的活性。SKF-94120 可直接促进 cAMP，从而导致 PKA 的类似激活和 HCN3 的随后磷酸化，从而提高其起搏器功效。罗利普仑对磷酸二酯酶 4 具有特异性，可增加大脑中的 cAMP，通过 PKA 增强 HCN3 在神经元信号传导中的活性。另一种磷酸二酯酶 3 抑制剂阿那格雷（Anagrelide）可提高 cAMP 水平并激活 PKA，最终上调 HCN3 通道的活性。总之，这些化合物通过汇聚 cAMP-PKA 信号轴，确保 HCN3 通道的磷酸化和激活，从而增强了 HCN3 的功能活性，这对 HCN3 通道在心脏和神经元节律性中的作用至关重要，而且不会改变其表达水平。