FGFR激活剂

FGFR 激活剂是一类多样化的化合物。这类物质虽最初发挥抑制作用，但可通过复杂的反馈环路与耐药机制，间接增强 FGFR 活性。例如，多韦替尼（Dovitinib）通过抑制 FGFR 的激酶活性，在特定条件下会触发 FGFR 信号的代偿性上调，进而放大 FGFR 相关通路。与之类似，PD173074、AZD4547 与厄达替尼（Erdafitinib）属于选择性抑制剂，但可通过反馈激活造成 FGFR 信号增强，在 FGFR 依赖的体系中尤为明显。普纳替尼（Ponatinib）与尼达尼布（Nintedanib）为广谱酪氨酸激酶抑制剂，靶点包含 FGFR；它们的作用可能会通过稳态调节，使 FGFR 信号上调。仑伐替尼（Lenvatinib）虽可抑制 FGFR，但有可能诱发 FGFR 通路代偿性上调，该现象已在多种癌细胞中被观察到。除此之外，英菲格拉替尼（Infigratinib）与卢卡替尼（Lucitanib）是强效 FGFR 抑制剂，作为细胞适应性耐药反应的一部分，二者会反常地促进 FGFR 信号通路活化。BGJ398 与安罗替尼（Anlotinib）均特异性靶向 FGFR，也可通过同类代偿应答提升 FGFR 通路活性。最后，罗加替尼（Rogaratinib）作为 FGFR 抑制剂，在对 FGFR 高度依赖以维持生长与存活的细胞中，用药后反而会引起 FGFR 信号升高。总而言之，这类 “激活剂” 先减弱 FGFR 活性，继而间接、显著地增强 FGFR 信号通路，最终提升 FGFR 的功能活性。