NALP9B Inibidores

Os inibidores comuns da NALP9B incluem, entre outros, o sal de sódio MCC950 CAS 256373-96-3, a partenolida CAS 20554-84-1, o BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, o inibidor da ativação do NFκB II, JSH-23 CAS 749886-87-1 e o D,L-sulforafano CAS 4478-93-7.

Os inibidores químicos da NALP9B incluem uma gama de compostos que visam diferentes aspectos da via de montagem e ativação do inflamassoma. O MCC950, por exemplo, liga-se diretamente ao NALP9B para impedir a sua oligomerização, que é um passo crítico para que a proteína forme um complexo inflamassoma funcional. Esta ligação direta garante que a NALP9B não pode passar à sua forma ativa, inibindo assim a sua função. A CRID3 também se liga diretamente à NALP9B, visando a sua atividade ATPase, que é necessária para a montagem e ativação do inflamassoma da NALP9B. Ao tornar a sua atividade ATPase ineficaz, a CRID3 impede que o NALP9B atinja um estado em que possa facilitar a resposta inflamatória.

A inibição química adicional é conseguida através da interferência com as vias de sinalização a montante que estão envolvidas na regulação da atividade da NALP9B. A partenolida, o Bay 11-7082, o JSH-23, o sulforafano e a oridonina inibem a via do NF-kB, que é fundamental para a ativação do NALP9B. Ao bloquear vários pontos desta via, estes produtos químicos asseguram que os sinais necessários para a montagem do inflamassoma NALP9B não são transmitidos, levando a uma diminuição da atividade da proteína. O sulforafano e a oridonina, em particular, inibem a expressão das citocinas pró-inflamatórias, que são produtos da atividade da NALP9B, reduzindo assim a resposta inflamatória associada à ativação da NALP9B. A gliburida interrompe os canais de K+ sensíveis ao ATP que estão implicados na ativação da NALP9B, o que contribui para a supressão da formação do inflamassoma da proteína e da sua subsequente sinalização inflamatória. Entretanto, substâncias químicas como o VX-765 inibem a caspase-1, uma enzima responsável pelo processamento proteolítico das citocinas activadas pelos inflamassomas NALP9B. Ao inibir a caspase-1, estes compostos impedem indiretamente a clivagem e a ativação destas citocinas, inibindo assim o resultado funcional da atividade do NALP9B. O infliximab e o anakinra também actuam como inibidores indirectos; o infliximab, ao reduzir a sinalização inflamatória mediada pelo TNF-alfa, e o anakinra, ao antagonizar o recetor de IL-1, bloqueando assim a ação da IL-1 que é processada pela NALP9B e que, de outro modo, conduziria a uma maior sinalização inflamatória. Cada substância química, ao visar etapas específicas da cascata de sinalização, assegura uma diminuição da inflamação mediada pela NALP9B sem afetar a expressão ou a modulação geral da proteína.