γ-GCSm Inibidores

Os inibidores comuns do γ-GCSm incluem, entre outros, a L-butionina sulfoximina CAS 83730-53-4, o ácido etacrínico CAS 58-54-8, o dietilmaleato CAS 141-05-9, a acicicina CAS 42228-92-2 e a cisplatina CAS 15663-27-1.

Na classificação dos inibidores da γ-GCSm, o foco principal é em substâncias que, através de vários mecanismos indirectos, resultam na inibição da γ-GCSm, um componente do complexo enzimático responsável pelo passo inicial na síntese de glutatião. Estes inibidores podem afetar a γ-GCSm através da depleção dos seus substratos ou da alteração do ambiente regulador da enzima. Por exemplo, a Buthionine Sulfoximine e o seu estereoisómero actuam inibindo irreversivelmente a γ-GCS, reduzindo consequentemente a síntese de glutatião e afectando assim a atividade da γ-GCSm. O ácido etacrínico e o maleato de dietilo actuam reagindo com a GSH, reduzindo os seus níveis intracelulares e, por conseguinte, diminuindo indiretamente a atividade da γ-GCSm ao diminuir a disponibilidade dos seus substratos.

Além disso, a Acivicina e a Cisplatina participam em reacções que resultam no consumo ou sequestro de GSH, criando assim um estado de limitação de substrato para o γ-GCSm. O BCNU representa um agente alquilante que modifica diretamente a GSH, conduzindo assim a uma depleção deste tripeptídeo e a uma redução implícita da atividade do γ-GCSm. A metionina sulfoximina e a 2-vinilpiridina são substâncias químicas que actuam sobre a síntese ou a disponibilidade de GSH, cuja depleção se entende que influencia indiretamente a atividade do γ-GCSm. Além disso, a reatividade da Eosina-5-maleimida em relação aos resíduos de cisteína pode perturbar a função enzimática do γ-GCS, conduzindo a efeitos indirectos no γ-GCSm. O oltipraz e a sulfassalazina, por outro lado, inibem a utilização e a regulação de GSH e γ-GCS, respetivamente. O oltipraz induz enzimas utilizadoras de GSH, aumentando assim a renovação de GSH, enquanto a sulfasalazina regula negativamente a expressão de γ-GCS através da inibição de NF-kB, afectando indiretamente o γ-GCSm. Estes inibidores utilizam um conjunto diversificado de interacções bioquímicas para inibir a atividade da γ-GCSm no meio celular, reflectindo a natureza multifacetada da regulação da enzima e da dinâmica do substrato.