DnaJC17 Inibidores

Os inibidores comuns do DnaJC17 incluem, entre outros, a quercetina CAS 117-39-5, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a ciclosporina A CAS 59865-13-3, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e a geldanamicina CAS 30562-34-6.

Os inibidores químicos classificados como inibidores da DnaJC17 abrangem uma gama de compostos que interagem com processos e vias celulares indiretamente associados à função da proteína DnaJC17. A DnaJC17, como parte da família das proteínas de choque térmico, especificamente a Hsp40, desempenha um papel crítico na dobragem das proteínas e na manutenção da proteostase. Os inibidores desta categoria não são diretamente antagonistas da DnaJC17, mas exercem a sua influência através da modulação das redes de proteostase e da atividade acompanhante. Por exemplo, os compostos que inibem a Hsp90 podem levar a um efeito de cascata em que as actividades das co-ativadoras associadas, incluindo as mediadas pela DnaJC17, são alteradas. Os inibidores da Hsp90, como o 17-AAG, ligam-se ao domínio ATPase da Hsp90, levando à desestabilização dos seus complexos de proteínas clientes. Isto, por sua vez, pode prejudicar o ciclo funcional de acompanhantes, como a DnaJC17, que são essenciais para o correto dobramento e funcionamento dos polipéptidos nascentes.

Outra abordagem inclui a utilização de desreguladores da proteostase, como a tunicamicina ou a MG132, que interferem com as vias de glicosilação e degradação das proteínas, respetivamente. A tunicamicina obstrui a glicosilação ligada à N, uma modificação fundamental para a dobragem e estabilidade adequadas das proteínas, afectando assim a rede global de proteostase em que o DnaJC17 opera. Por outro lado, o MG132 bloqueia a via de degradação proteasómica, conduzindo a uma acumulação de proteínas mal dobradas, elevando assim a procura da maquinaria de dobragem de proteínas, incluindo a DnaJC17, e podendo saturar a sua capacidade. Além disso, factores de stress celular como a Concanamicina A e a Cloroquina perturbam a homeostase celular, alterando os níveis de pH dos organelos ou interferindo com a função lisossomal, o que pode levar a um estado em que o ambiente de dobragem das proteínas fica comprometido e os acompanhantes, como a DnaJC17, têm uma carga de trabalho elevada.