parvalbumin β阻害剤

一般的なパルブアルブミンβ阻害剤には、5-アザシチジン CAS 320-67-2、トリコスタチン A CAS 58880-19-6、ナトリウム酪酸塩 CAS 156-54-7、ヒドロキサム酸スベロイランリド CAS 149647-78-9、5-アザ-2′-デオキシシチジン CAS 2353-33-5 などがある。

パルバルブミンβ阻害剤とは、パルバルブミンβアイソフォームの機能を阻害するように処方された化合物の一群を指す。パルバルブミンはカルシウム結合アルブミンタンパク質で、αとβを含む複数のアイソフォームがあり、アミノ酸配列と組織分布が異なる。通常、カルシウムイオンに対して高い親和性を持ち、細胞内のカルシウム濃度を緩衝化することによってカルシウムシグナル伝達に役割を果たしている。このタンパク質は、筋収縮動態、特に速筋繊維においてカルシウムイオンを隔離することで弛緩過程を補助する関与で知られている。パルバルブミンβ阻害剤は、パルバルブミンβアイソフォームに選択的に結合し、そのカルシウム結合能を阻害するように設計される。そのためには、カルシウムイオンを模倣した構造を持つか、あるいはタンパク質のコンフォメーションを変化させてカルシウムイオンの結合を妨げるような阻害剤が必要となる。

パルバルブミンβ阻害剤の開発には、タンパク質の構造、特にカルシウム結合部位の立体構造を深く理解する必要がある。これらの部位は通常、EF-ハンドとして知られるヘリックス-ループ-ヘリックスモチーフで構成されており、カルシウムイオンを酸素を含む側鎖の集合と協調させる。阻害剤は、タンパク質の全体構造を破壊することなく、これらのEF-ハンドモチーフを標的とする必要がある。潜在的なパルバルブミンβ阻害剤の最初の発見には、カルシウム結合部位に結合できる低分子のライブラリーを、ハイスループットスクリーニングのような技術と計算ドッキングシミュレーションを併用してスクリーニングすることが必要であろう。これらの技術は、EF-ハンドモチーフと相互作用し、カルシウム結合を阻害するのに適切な形状、電荷分布、化学的機能性を持つ最初の候補分子を同定することを目的としている。