UBC Inhibidores

Los inhibidores comunes de la UBC incluyen, entre otros, el inhibidor de la ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, lactacistina CAS 133343-34-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, MLN 4924 CAS 905579-51-3 e IU1 CAS 314245-33-5.

Los inhibidores químicos de la enzima conjugadora de ubiquitina (UBC) se dirigen a diversos aspectos de la vía de ubiquitinación para lograr la inhibición funcional. El PYR-41, un inhibidor de la enzima activadora de ubiquitina E1, impide el paso inicial de la activación de la ubiquitina, que es un requisito previo para que la UBC catalice la posterior transferencia de ubiquitina. Al impedir la activación de la ubiquitina, el PYR-41 interrumpe toda la cascada de ubiquitinación, inhibiendo así el papel del UBC en el marcaje de proteínas para su degradación. Del mismo modo, MLN4924 inhibe la enzima activadora de NEDD8, que es esencial para la activación de E3 ligasas. Dado que las E3 ligasas son responsables de la transferencia final de ubiquitina desde la UBC a las proteínas sustrato, su inhibición por MLN4924 impide a su vez que la UBC participe eficazmente en la ubiquitinación de proteínas. La ubistatina A bloquea específicamente el reconocimiento de las proteínas poliubiquitinadas por el proteasoma, lo que provoca un atasco dentro de la vía ubiquitina-proteasoma. Esta congestión puede inhibir indirectamente a la UBC al reducir su capacidad para unirse y ubiquitinar nuevos sustratos debido a la acumulación de proteínas ubiquitinadas en espera de degradación.

Además de estos, otros productos químicos como MG132, Bortezomib y Lactacystin son inhibidores del proteasoma que crean un cuello de botella en la vía al impedir la degradación de proteínas etiquetadas con ubiquitina. Esta acumulación puede saturar el sistema de ubiquitina, provocando una inhibición funcional de la UBC, ya que a ésta le resulta cada vez más difícil encontrar ubiquitina disponible para etiquetar proteínas. Los inhibidores de las enzimas deubiquitinadoras como IU1, PR-619, HBX 19818, NSC 632839 y G5 modulan aún más el sistema ubiquitina-proteasoma. Al inhibir estas enzimas, estas sustancias químicas provocan un aumento de las proteínas ubiquitinadas, lo que puede limitar el reciclaje de la ubiquitina y la disponibilidad de ubiquitina libre para que la UBC la utilice. El resultado es una inhibición indirecta de la actividad de la UBC, ya que la enzima conjugadora de ubiquitina depende de un suministro constante de ubiquitina para unirse a los residuos de lisina de las proteínas sustrato.