SLX1A/B_SLX1 Inhibidores

Los inhibidores SLX1A/B_SLX1 comunes incluyen, entre otros, la camptotequina CAS 7689-03-4, el etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0, la mitomicina C CAS 50-07-7, la hidroxiurea CAS 127-07-1 y el cisplatino CAS 15663-27-1.

La camptotecina y el etopósido son inhibidores de la topoisomerasa que introducen roturas en el ADN. Estas roturas se convierten en las lesiones que el complejo SLX1A/B_SLX1 es reclutado para reparar. El aumento de la frecuencia de estas lesiones puede saturar la capacidad de reparación de la célula, lo que conduce a una inhibición indirecta del complejo al verse desbordado por el sustrato. Del mismo modo, la Mitomicina C y el Cisplatino, al formar enlaces cruzados y aductos de ADN, respectivamente, también imponen una pesada carga al sistema de reparación del ADN. La función del complejo se ve indirectamente obstaculizada, ya que lucha por seguir el ritmo de la demanda de reparación, lo que puede alterar el ciclo celular normal y conducir a la muerte celular si el daño es irreparable. Otros inhibidores, como la hidroxiurea, reducen la disponibilidad de desoxinucleótidos trifosfatos (dNTP), los componentes básicos del ADN, al inhibir la ribonucleótido reductasa. Esta limitación puede afectar indirectamente al complejo SLX1A/B_SLX1, ya que la síntesis de ADN durante la reparación se ve comprometida. Del mismo modo, la afidicolina, al paralizar la actividad de la ADN polimerasa, provoca estrés de replicación y la acumulación de horquillas de replicación paralizadas, que son sustratos para el complejo SLX1A/B_SLX1. El consiguiente atasco puede agotar la capacidad de reparación del complejo.

Los inhibidores dirigidos a moléculas de señalización clave en la respuesta al daño del ADN, como el inhibidor de ATR VE-821 y KU-55933, que inhibe la quinasa ATM, alteran los mecanismos reguladores finamente sintonizados que coordinan la reparación del ADN. Estas perturbaciones pueden afectar indirectamente al complejo SLX1A/B_SLX1 alterando su reclutamiento o actividad en respuesta al daño. NU7441, un inhibidor de DNA-PKcs, y Mirin, un inhibidor de MRE11, afectan a vías que se cruzan con las que requieren el complejo SLX1A/B_SLX1, modulando así su actividad a través de cambios en la dinámica de las vías. Por último, B02, un inhibidor de RAD51, impide una de las proteínas clave implicadas en la recombinación homóloga, un proceso en el que también participa el complejo SLX1A/B_SLX1. Esta inhibición puede conducir a un aumento de la carga de trabajo de reparación del ADN para el complejo, lo que de nuevo conduce a una forma indirecta de inhibición, ya que el complejo se enfrenta a un número abrumador de sustratos.