Sec62 Inhibidores

Los inhibidores comunes de Sec62 incluyen, entre otros, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamicina CAS 11089-65-9, Eeyarestatina I CAS 412960-54-4, Brefeldina A CAS 20350-15-6 y MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Los inhibidores químicos de Sec62 pueden alterar su función a través de diversos mecanismos relacionados con los procesos de síntesis y translocación de proteínas del retículo endoplásmico (RE). La thapsigargina y el ácido ciclopiazónico son dos de estos inhibidores que actúan sobre las ATPasas de Ca2+ del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA), provocando una desregulación de la homeostasis del calcio. Este aumento de la concentración de calcio citosólico puede afectar negativamente a los procesos dependientes del calcio, incluidos aquellos de los que depende Sec62 para la translocación postraduccional al RE. Del mismo modo, el Gosipol induce estrés en el RE, lo que a su vez puede perjudicar el funcionamiento de Sec62 al sobrecargar su mecanismo de translocación de proteínas. Por otra parte, el salubrinal inhibe la desfosforilación de eIF2α, lo que provoca una reducción de la síntesis proteica global, limitando así la disponibilidad de polipéptidos nacientes para que Sec62 se transloque al lumen del RE.

La eeyarestatina I y su derivado, EerI, interrumpen la vía de degradación asociada al RE (ERAD) al dirigirse a la p97 ATPasa y a las actividades de desubiquitinación asociadas. Dado que Sec62 desempeña un papel en la vía ERAD al translocar proteínas mal plegadas desde el RE al citosol, su función se ve comprometida cuando se inhibe la vía ERAD. La brefeldina A también dificulta la actividad de Sec62 al interrumpir el transporte entre el RE y el aparato de Golgi. Esto se consigue mediante la inhibición del factor de ADP-ribosilación (ARF), que es esencial para mantener la vía secretora de la que Sec62 depende parcialmente. El Ácido Hidroxámico Suberoilanilida (SAHA) exacerba este efecto al aumentar el mal plegamiento de proteínas dentro del RE, lo que puede inhibir indirectamente la función de Sec62 al añadir estrés al proceso de translocación de proteínas. Por último, Ceapin-A7 se dirige a ATF6, que participa en la respuesta al estrés del RE, e inhibiendo este factor de transcripción, puede reducir la función de Sec62 en la gestión del estrés del RE. El mecanismo de la tunicamicina de bloquear la glicosilación ligada a N también contribuye a alterar la función de Sec62, ya que el estado de glicosilación puede afectar a los procesos de translocación de proteínas en los que Sec62 está implicada. El MG-132 agrava los efectos de estos inhibidores al provocar la acumulación de proteínas poliubiquitinadas, lo que conduce a un estrés sostenido del RE y a una sobrecarga del sistema que Sec62 está diseñado para gestionar.