RASA4 Inhibidores

Los inhibidores comunes del RASA4 incluyen, entre otros, la sal de trifluoroacetato FTI-277 CAS 170006-73-2 (base libre), GGTI 298 CAS 1217457-86-7, Lonafarnib CAS 193275-84-2, Tipifarnib CAS 192185-72-1 y ácido zoledrónico, anhidro CAS 118072-93-8.

Los inhibidores químicos de RASA4 se dirigen principalmente al procesamiento postraduccional y la localización de las proteínas RAS, que son esenciales para el papel de RASA4 en la activación de estas proteínas. Los inhibidores de la farnesiltransferasa, como Lonafarnib, Salirasib, Tipifarnib, Manumycin A y BMS-214662, actúan impidiendo la farnesilación de las proteínas RAS. Esta adición enzimática de un grupo farnesilo es crucial para la correcta asociación de membrana y posterior activación de las SRA. Al interrumpir este proceso, estos inhibidores reducen la disponibilidad de proteínas RAS correctamente localizadas y maduras, que son los sustratos para la actividad activadora de la GTPasa de RASA4. Como consecuencia, RASA4 se queda sin sus dianas primarias, lo que conduce a una disminución de la activación de la señalización RAS mediada por RASA4.

Además de los inhibidores de la farnesiltransferasa, compuestos como GGTI-298 y L-778123 también inhiben la función del SRA dirigiéndose a la geranilgeraniltransferasa, otra enzima responsable de la localización de la proteína SRA. Al impedir que RAS se localice correctamente en la membrana plasmática, estos inhibidores reducen indirectamente la eficacia de RASA4. Además, el ácido zoledrónico contribuye indirectamente a esta inhibición al dirigirse a la farnesil difosfato sintasa, una enzima corriente arriba en la ruta de biosíntesis de los grupos farnesilo y geranilgeranilo, afectando así a la modificación postraduccional de las proteínas SRA. Por otro lado, los inhibidores de MEK como PD 0325901 y Cobimetinib actúan aguas abajo de RAS y RASA4. Al bloquear MEK, estos inhibidores cierran la cascada de señalización RAS/MAPK, lo que puede disminuir la demanda funcional de la actividad de RASA4. Esto puede conducir a una reducción de la activación de RAS mediada por RASA4 debido a una menor necesidad de su función GAP en el proceso de transducción de señales.