PDH-E1β Inhibidores

Los inhibidores comunes de PDH-E1β incluyen, entre otros, Radicicol CAS 12772-57-5, Novobiocina CAS 303-81-1, Solución de Triacsin C en DMSO CAS 76896-80-5, Ácido oxámico CAS 471-47-6 y Ácido α-ciano-4-hidroxicinámico CAS 28166-41-8.

Los inhibidores químicos de la PDH-E1β se dirigen a varios aspectos de su actividad y regulación dentro de la célula. El radicicol y la novobiocina interactúan con la Hsp90, una proteína chaperona que contribuye al plegamiento y la función de diversas proteínas clientes, entre ellas las quinasas que fosforilan la PDH-E1β. Su unión interrumpe la función de Hsp90, lo que potencialmente conduce a la desestabilización y disminución de la actividad de estas quinasas, reduciendo así la fosforilación y la inhibición de PDH-E1β.

Además, la Triacsina C inhibe la acil-CoA sintetasa de cadena larga, disminuyendo así los niveles de acil-CoA, necesarios para la acetilación e inhibición de la PDH-E1β. El oxamato actúa como inhibidor competitivo de la lactato deshidrogenasa, lo que desplaza el equilibrio del piruvato hacia la formación de lactato, lejos de la PDH-E1β. Al inhibir la lactato deshidrogenasa, el oxamato puede conducir a la acumulación de piruvato, lo que resulta en una inhibición por retroalimentación de la PDH-E1β. Del mismo modo, el α-ciano-4-hidroxicinamato bloquea el transportador mitocondrial de piruvato, reduciendo el transporte de piruvato a las mitocondrias donde actúa la PDH-E1β, inhibiendo así la enzima al limitar su disponibilidad de sustrato. El α-cetobutirato compite con el piruvato en el sitio activo de la PDH-E1β, impidiendo que la enzima catalice su reacción normal. El fenilbutirato, al inhibir el metabolismo de la glutamina, reduce la producción de sustratos para el ciclo del TCA, lo que puede disminuir la actividad de la PDH-E1β debido a la reducción del flujo de sustratos a través del ciclo. El monometil fumarato inhibe la succinato deshidrogenasa en el ciclo TCA, lo que puede causar un desequilibrio en los intermediarios del ciclo que afecte indirectamente a la actividad de la PDH-E1β. El gosipol actúa sobre varias deshidrogenasas y podría inhibir la PDH-E1β al interferir con su actividad deshidrogenasa. Por último, la menadiona agota los grupos tiol a través del ciclo redox, lo que podría alterar el mecanismo catalítico de enzimas dependientes del tiol como la PDH-E1β, provocando su inhibición.