NUT Inhibidores

Entre los inhibidores comunes de la NUT se incluyen, entre otros, (+/-)-JQ1, clorhidrato de I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sal no HCl), (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2, 3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 y RVX 208.

Los inhibidores de NUT comprenden una clase química centrada principalmente en la inhibición de las proteínas bromodominio y extra-terminal (BET), en particular BRD4, que es un socio de interacción crucial de la proteína NUT. Esta interacción es especialmente significativa en el contexto del carcinoma de la línea media NUT, en el que un gen de fusión BRD4-NUT suele impulsar el proceso oncogénico. Los compuestos mencionados, como JQ1, I-BET151 y OTX015, actúan ocupando el bolsillo de reconocimiento de acetil-lisina de BRD4, lo que impide a la proteína interaccionar eficazmente con histonas acetiladas y otras proteínas, incluida NUT. Esta alteración impide la formación del complejo BRD4-NUT, lo que conduce a la alteración de los patrones de expresión génica típicamente regulados por este complejo.

El enfoque para inhibir la proteína NUT es indirecto; implica la modulación del paisaje de la cromatina y la regulación transcripcional, en lugar de la inhibición directa de la propia NUT. Compuestos como CPI-0610 y MS417, que se dirigen selectivamente a BRD4, pueden provocar cambios en la expresión de genes desregulados por la fusión BRD4-NUT. Otras moléculas, por ejemplo, dBET1, adoptan un enfoque diferente al promover la degradación de BRD4, eliminando así la proteína de la maquinaria transcripcional que forma con NUT. Del mismo modo, la inhibición selectiva del dominio BD2 de BRD4 por ABBV-744 ofrece una interrupción más específica de la desregulación transcripcional relacionada con BRD4. Al centrarse en los bromodominios BET, inhibidores como ZBC260 y PLX51107 demuestran su capacidad para alterar el reclutamiento de reguladores transcripcionales y, en consecuencia, los perfiles de expresión génica corriente abajo. La diversidad química de estos inhibidores, incluidos los inhibidores BET de molécula pequeña como RVX-208 y GSK525762A, refleja el enfoque dinámico para modular los lectores epigenéticos que influyen en el papel de NUT en la remodelación de la cromatina y el control transcripcional.