GnT-IVA Inhibidores

Los inhibidores comunes de la GnT-IVA incluyen, entre otros, la swainsonina CAS 72741-87-8, la kifunensina CAS 109944-15-2, el clorhidrato de desoximanojirimicina CAS 84444-90-6, la desoxinojirimicina CAS 19130-96-2 y la castanospermina CAS 79831-76-8.

Los inhibidores químicos de la GnT-IVA actúan a través de varios mecanismos para interrumpir su papel en la vía de la glicosilación. La swainsonina se dirige a la alfa-manosidasa II, esencial para el recorte de manosa en la síntesis de N-glicanos, que es un requisito previo para la acción de la GnT-IVA. Al bloquear esta enzima, la swainsonina obstaculiza indirectamente la función de la GnT-IVA al impedir la formación adecuada de sus sustratos glicoproteicos. Del mismo modo, la kifunensina y la deoximanojirimicina inhiben la mannosidasa I y II, respectivamente, que son enzimas que preceden a la acción de la GnT-IVA en la cascada de glicosilación. La inhibición de estas enzimas por la kifunensina y la desoxinojirimicina conduce a la acumulación de glicanos procesados incorrectamente, que no son sustratos adecuados para la GnT-IVA, inhibiéndola así funcionalmente. La desoxinojirimicina y la castanospermina ejercen sus efectos en fases más tempranas del proceso de glicosilación al inhibir la alfa-glucosidasa I y II y la glucosidasa, respectivamente. Esta alteración en las primeras fases del procesamiento de los glicanos provoca una escasez de sustratos maduros para la GnT-IVA, lo que a su vez limita su actividad funcional.

El bromoconduritol, el celgosivir y la isofagomina son inhibidores de las betaglucosidasas, las alfaglucosidasas y otra forma de betaglucosidasa, respectivamente. Su inhibición de estas enzimas glicosidasas afecta al ajuste fino de las estructuras de los glicanos, que son esenciales para la actividad funcional de la GnT-IVA. Sin la correcta formación de estas estructuras, la GnT-IVA no puede desempeñar su función de modificación de las glicoproteínas. El miglustat altera el metabolismo de los glicoesfingolípidos al inhibir la glucosilceramida sintasa. Este bloqueo enzimático puede modificar el entorno de membrana en el que opera la GnT-IVA, lo que conduce indirectamente a su inhibición funcional. La salbostatina altera las reservas de fosfato de azúcar mediante la inhibición de la trehalosa-6-fosfato fosfatasa, que puede afectar a las reacciones de glicosilación que cataliza la GnT-IVA, inhibiendo así su función. La genisteína, al ser un inhibidor de la tirosina quinasa, puede inhibir indirectamente la actividad de la GnT-IVA bloqueando la glicosilación ligada a N, una vía en la que la GnT-IVA está directamente implicada.