GCS-β-2 Inhibidores

Los inhibidores comunes de GCS-β-2 incluyen, entre otros, ODQ CAS 41443-28-1, azul de metileno CAS 61-73-4, LY 83583 CAS 91300-60-6, NS 2028 CAS 204326-43-2 y Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6.

Los inhibidores químicos de la GCS-β-2 se dirigen a la enzima de varias maneras para lograr la inhibición funcional. El ODQ actúa uniéndose selectivamente a la fracción hemo de la GCS-β-2, que es crucial para su interacción con el óxido nítrico (NO), el activador natural de la enzima. Al impedir la unión del NO, el ODQ detiene eficazmente la actividad de la enzima. Del mismo modo, el azul de metileno compite con el NO por el grupo hemo de la GCS-β-2, disminuyendo la capacidad de la enzima para sintetizar GMP cíclico. El LY83583 adopta un enfoque ligeramente diferente al generar especies reactivas del oxígeno que oxidan el grupo hemo de la GCS-β-2, bloqueando así la unión del NO y la subsiguiente activación de la enzima. El NS2028 también se une al sitio hemo, pero lo hace directamente, impidiendo la interacción del NO y, por tanto, la actividad catalítica de la GCS-β-2.

La inhibición de la GCS-β-2 también puede lograrse indirectamente afectando a las vías de señalización descendentes. Por ejemplo, el Rp-8-Br-PET-cGMPS y el Rp-8-pCPT-cGMPS son análogos del GMPc que inhiben las proteínas cinasas dependientes de GMPc, que son dianas de la actividad enzimática de la GCS-β-2. Al inhibir estas cinasas, la inhibición de la GCS-β-2 es más eficaz. Al inhibir estas cinasas, las sustancias químicas reducen indirectamente los efectos funcionales de la señalización GCS-β-2. El NS1619, aunque se conoce principalmente como abridor del canal BKCa, puede reducir la capacidad de respuesta celular al NO hiperpolarizando la membrana celular, lo que podría disminuir la activación de GCS-β-2. BAY 58-2667, a pesar de estar clasificado como estimulador de la sGC, puede inducir mecanismos de inhibición por retroalimentación que podrían disminuir la actividad de las isoformas sensibles al óxido nítrico, incluida la GCS-β-2. La activación de estos circuitos de retroalimentación daría lugar a una reducción de la función de la enzima a lo largo del tiempo, disminuyendo eficazmente su papel en la síntesis de GMP cíclico.