GalNAc-T2 Inhibidores

Los inhibidores comunes de GalNAc-T2 incluyen, entre otros, el bencilo-2-acetamido-2-deoxi-α-D-galactopiranósido CAS 3554-93-6, la 2-Deoxi-D-glucosa CAS 154-17-6, la tunicamicina CAS 11089-65-9, la swainsonina CAS 72741-87-8 y la kifunensina CAS 109944-15-2.

Los inhibidores químicos de la GalNAc-T2 pueden ejercer su acción inhibidora a través de diversas interacciones bioquímicas que interfieren en la utilización del sustrato natural de la enzima o en los procesos de glicosilación. El bencilo-α-GalNAc actúa como inhibidor competitivo reflejando la estructura del UDP-GalNAc, el sustrato natural de la GalNAc-T2. Este mimetismo molecular permite que el inhibidor se una al sitio activo de la enzima, bloqueando eficazmente la transferencia de GalNAc a los residuos de serina o treonina de las proteínas. Del mismo modo, el ST045849 obstaculiza la GalNAc-T2 compitiendo con los sustratos auténticos de la enzima. Ocupa el sitio activo, impidiendo así que la GalNAc-T2 catalice la glicosilación de las proteínas, un paso crítico en el proceso de modificación postraduccional.

Además, el ácido 4-metilumbeliferil-α-D-N-acetilneuramínico, al parecerse a partes del sustrato natural, puede bloquear el sitio activo de GalNAc-T2, lo que provoca una disminución de la actividad enzimática. La 2-Deoxi-D-glucosa actúa como inhibidor competitivo al disputar el sitio de unión de la enzima, lo que provoca la obstrucción de la actividad transferasa de GalNAc-T2. La tunicamicina, la swainsonina, la kifunensina y la castanospermina inhiben indirectamente la GalNAc-T2 al interferir en la vía de la glicosilación ligada al N. La tunicamicina lo hace mediante la inhibición de la GalNAc-T2. La tunicamicina lo hace impidiendo la formación del oligosacárido ligado a lípidos que es necesario para la glicosilación ligada a N, mientras que la swainsonina y la kifunensina inhiben mannosidasas específicas, y la castanospermina se dirige a glucosidasas que son cruciales para la maduración y el plegamiento adecuado de las glicoproteínas. Esto provoca un efecto dominó, que puede interrumpir la vía de glicosilación ligada a O en la que GalNAc-T2 ejerce su función.