GAD-25 Inhibidores

Los inhibidores comunes del GAD-25 incluyen, entre otros, el ácido 3-mercaptopropiónico CAS 107-96-0, la vigabatrina CAS 60643-86-9, la L-norvalina CAS 6600-40-4, la gabaculina CAS 59556-17-1 y el topiramato CAS 97240-79-4.

Los inhibidores químicos de la GAD-25 actúan a través de diversos mecanismos para impedir la capacidad de la enzima para catalizar la conversión de glutamato en ácido gamma-aminobutírico (GABA). La alilglicina compite con el sustrato natural de la GAD-25, encajándose en el sitio activo y bloqueando el acceso a la maquinaria catalítica de la enzima. Del mismo modo, la estructura del ácido 4-aminohex-5-inoico imita la del sustrato, lo que le permite competir por la unión, lo que dificulta la función de la enzima. La L-cicloserina, en virtud de su estructura análoga a la del L-glutamato, compite por los mismos sitios de unión en GAD-25, obstruyendo así la síntesis de GABA. En un enfoque diferente, el ácido 3-mercaptopropiónico y el ácido aminooxiacético se dirigen al cofactor fosfato de piridoxal (PLP), esencial para la actividad catalítica de GAD-25. Al unirse a este cofactor, el ácido 3-mercaptopropiónico y el ácido aminooxiacético se unen al cofactor fosfato de piridoxal (PLP). Al unirse a este cofactor, estos inhibidores interrumpen la actividad de la enzima. La isatina, por su parte, aprovecha los sitios alostéricos de la GAD-25, uniéndose a ellos e induciendo un cambio conformacional que provoca una disminución de la acción enzimática.

Además de estos mecanismos, los inhibidores irreversibles como la vigabatrina y la gabaculina forman enlaces covalentes con el cofactor PLP, lo que provoca una disminución duradera de la síntesis de GABA al impedir que la enzima interactúe con sus sustratos. La 5-diazo-4-oxo-L-norvalina funciona de forma similar, modificando covalentemente el sitio activo de la GAD-25, lo que anula eficazmente la actividad de la enzima. La fenelzina, aunque menos selectiva, consigue formar un aducto covalente con el cofactor PLP de la GAD-25, bloqueando la función de la enzima. Por último, el topiramato utiliza un grupo sulfamato para interactuar con el sitio activo de la GAD-25, lo que provoca una disminución de la producción de GABA. Cada una de estas sustancias químicas, a través de sus interacciones individuales con el sitio activo, el cofactor PLP o los sitios alostéricos de GAD-25, logra inhibir la función de la enzima y, por lo tanto, la síntesis de GABA.