GABAA θ Inhibidores

Inhibidores GABAA θ comunes incluyen, pero no se limitan a (+)-Bicuculina CAS 485-49-4, Picrotoxin CAS 124-87-8, Zinc CAS 7440-66-6, Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4 y Penicilina G sal sódica CAS 69-57-8.

Los inhibidores químicos de GABAA θ funcionan a través de diversos mecanismos para impedir su actividad. La bicuculina, por ejemplo, compite con el GABA por sus sitios de unión en el GABAA θ, obstruyendo la respuesta normal del receptor al neurotransmisor. Este antagonismo competitivo inhibe eficazmente la afluencia de iones de cloruro que normalmente daría lugar a la hiperpolarización e inhibición neuronal. De forma similar, la microtoxina actúa uniéndose al canal de cloruro del receptor GABAA θ, no para competir con el propio GABA, sino para obstruir el poro del canal, dificultando el flujo de iones cloruro y la función del receptor. Por el contrario, la estricnina se une de forma no selectiva al receptor, lo que puede inhibir su función de canal, aunque su diana principal sea el receptor de glicina.

Siguiendo con el tema del bloqueo de canales, compuestos como la Tertiapina-Q y la TBPS también inhiben los GABAA θ indirectamente a través de su acción sobre los canales iónicos asociados. La tertiapina-Q bloquea los GIRK, que están acoplados funcionalmente a los GABAA θ, interrumpiendo así la señalización descendente que contribuye a los efectos inhibidores del receptor. El TBPS se une alostéricamente al canal de cloruro, bloqueándolo en un estado cerrado que inhibe la función del receptor. El zinc, por su parte, se une a un sitio modulador en el GABAA θ, alterando la conformación del receptor, lo que provoca una disminución de la sensibilidad al GABA y la consiguiente inhibición. El flumazenilo actúa a través de un antagonismo competitivo en el sitio benzodiacepínico del receptor, inhibiendo el efecto de las benzodiacepinas sobre los GABAA θ y, por tanto, la función global del receptor. Además, la penicilina interactúa de forma no selectiva con el receptor para inhibir la función de su canal de cloruro. Concentraciones elevadas de etanol alteran el entorno de membrana de los GABAA θ, lo que provoca una disminución de la sensibilidad del receptor al GABA, inhibiendo así la función del receptor. La ivermectina, aunque conocida por potenciar los efectos de otros antagonistas, puede, en determinadas concentraciones, modificar alostéricamente la respuesta del receptor al GABA, dando lugar a la inhibición. La gabazina se dirige específicamente al sitio de unión del GABA en el GABAA θ, impidiendo la activación del receptor mediante un antagonismo competitivo. Por último, la cicutoxina impide la conductividad de iones cloruro del receptor bloqueando el canal ligado al GABAA θ, lo que conduce a la inhibición de la neurotransmisión inhibitoria del receptor.