CPSF Inhibidores

Los inhibidores comunes del CPSF incluyen, pero no se limitan a, Flavopiridol CAS 146426-40-6, DRB CAS 53-85-0, Triptolide CAS 38748-32-2, Isoginkgetin CAS 548-19-6 y Pladienolide B CAS 445493-23-2.

Los inhibidores químicos del factor de especificidad de clivaje y poliadenilación (CPSF) pueden afectar a la proteína a través de diversos mecanismos que impiden el procesamiento del ARNm. El flavopiridol y el T-025, por ejemplo, actúan sobre las quinasas dependientes de ciclinas, en particular la CDK9, que es esencial para la función de la ARN polimerasa II. Dado que la actividad de la CPSF depende de la elongación de la transcripción facilitada por la fosforilación del dominio C-terminal de la ARN polimerasa II, estos inhibidores atenúan eficazmente la función de la CPSF al detener la transcripción en una etapa que precede a la escisión y poliadenilación del ARNpre-m. Del mismo modo, el DRB obstaculiza la transición de la iniciación a la elongación de la transcripción mediante la inhibición de la CDK9, suprimiendo así indirectamente la actividad de la CPSF.

Otros compuestos, como la triptolida, la isoginkgetina, la meayamicina, la pladienolida B y el indisulam, interrumpen procesos que se encuentran aguas arriba o directamente relacionados con las acciones del CPSF. La triptolida inhibe el complejo TFIIH, esencial para el inicio de la transcripción, que a su vez es un requisito previo para la escisión y la poliadenilación mediadas por el CPSF. La isoginkgetina impide el ensamblaje del espliceosoma, afectando así indirectamente al CPSF al impedir el empalme adecuado del pre-ARNm, un proceso que debe completarse antes de que el CPSF pueda realizar su función. La meayamicina y el Pladienolide B se dirigen al espliceosoma de forma más directa, uniendo componentes como el complejo SF3b, mientras que el Indisulam y la Sudemycin D6 alteran las proteínas del factor de empalme o modulan la función del espliceosoma, respectivamente. El conjunto de estas acciones da lugar a una inhibición indirecta del CPSF, ya que la actividad de la proteína depende de la disponibilidad de sustratos de ARNpre-m correctamente empalmados. Sustancias químicas como la Amilorida, aunque conocidas principalmente por otras funciones celulares, pueden tener un impacto indirecto en la actividad de la CPSF al alterar el medio celular y afectar al procesamiento del ARNm. Por último, el silvestrol y la homoharringtonina se dirigen a la iniciación y elongación de la traducción, respectivamente, reduciendo así la demanda de actividad de la CPSF, ya que menos ARNm llegan a la fase en la que se requiere el procesamiento del extremo 3'. A través de estos diversos mecanismos, cada producto químico contribuye a la regulación a la baja de la actividad CPSF interfiriendo con diferentes etapas de la expresión génica que preceden o son necesarias para la escisión y poliadenilación del ARNm mediadas por CPSF.