ACSS3 Inhibidores

Los inhibidores comunes de ACSS3 incluyen, entre otros, Triclosan CAS 3380-34-5, C75 (racémico) CAS 191282-48-1, (+)-Etomoxir sal sódica CAS 828934-41-4, rac Perhexilina Maleato CAS 6724-53-4 y AICAR CAS 2627-69-2.

Los inhibidores químicos de la ACSS3 alteran su función interfiriendo en varias vías metabólicas que suministran o regulan la disponibilidad de su sustrato, el acetil-CoA. El oleato de sulfo-N-succinimidilo altera el metabolismo de los ácidos grasos al inhibir las proteínas transportadoras de ácidos grasos, lo que provoca una disminución de los niveles de acetil-CoA, que es esencial para la actividad de la ACSS3. Del mismo modo, el triclosán frena la síntesis de ácidos grasos, reduciendo así la producción de acetil-CoA y, en consecuencia, limitando la función de la enzima. El C75, al inhibir la sintasa de ácidos grasos, altera el equilibrio entre malonil-CoA y acil-CoA graso, lo que da lugar a una reserva reducida de acetil-CoA. El etomoxir y la perhexilina actúan sobre la carnitina palmitoiltransferasa 1 y 2, respectivamente, provocando una disminución de la β-oxidación de los ácidos grasos, lo que a su vez limita la disponibilidad de acetil-CoA para la ACSS3. El AICAR activa la proteína cinasa activada por AMP, que inhibe la acetil-CoA carboxilasa y disminuye los niveles de malonil-CoA, restringiendo indirectamente el suministro de sustrato para la ACSS3.

Siguiendo con el tema de limitar la disponibilidad de sustrato, la cerulenina y el TOFA también inhiben la sintasa de ácidos grasos y la acetil-CoA carboxilasa, respectivamente, reduciendo así los niveles de malonil-CoA y disminuyendo concomitantemente la concentración de acetil-CoA. El CPI-613 interfiere en el ciclo del ácido tricarboxílico al inhibir la lipoamida deshidrogenasa, lo que puede influir en los niveles de acetil-CoA y, en consecuencia, en la actividad de la ACSS3. El orlistat inhibe las lipasas gastrointestinales, lo que reduce la hidrólisis y la absorción de los triglicéridos, provocando una disminución de los ácidos grasos disponibles para la β-oxidación y, en última instancia, dando lugar a niveles más bajos de acetil-CoA. La inhibición directa de la acetil-CoA sintetasa se consigue mediante ST1326 y GSK2837808A, que impiden la conversión de acetato en acetil-CoA, agotando así el sustrato necesario para el funcionamiento de ACSS3. Estos inhibidores socavan colectivamente la actividad de la ACSS3 al reducir la producción o la disponibilidad de acetil-CoA a través de diversas intervenciones metabólicas.